大才子 | 未来医药领域的百亿大市场——NASH

今天想来聊聊未来医药的一大领域——NASH，NASH是NonalcoholicFatty Liver Disease的简称，中文意思就是非酒精性脂肪肝，其实是一系列病症的统称，从Steatosis（皮脂腺病）、Steatohepatitis（脂肪肝）到肝纤维化，最后发展成肝硬化。主要是脂肪在肝中堆积的结果，会影响到人体的代谢功能紊乱，肥胖，糖尿病，高血压，高血脂，脂血症。

虽然导致NASH的病因还没有彻底搞清楚，但是胰岛素的耐受性是一个很大的因素。随着年龄增长，人体各个组织包括肝脏上的胰岛素受体对胰岛素的响应会逐渐钝化。结果就是肝脏会进入一个增加脂肪储存的模式，而脂肪酸氧化物会减少。这意味着降低血液中分泌脂蛋白，从血液中提高合成摄取脂肪酸的量，这一个过程叫做脂肪变性，又叫做皮脂腺病，皮脂腺病导致脂肪滴在肝细胞中的形成和生长。

脂肪滴很大甚至会把细胞核推向细胞的边缘，随着时间推移，存在脂肪的肝细胞非常容易降解的威胁，不饱和脂肪酸至少有一条碳链中氢原子非常容易受到羟基发生反应，形成水和不稳定的脂肪酸。然后这些激进的脂肪酸又会和不激进的脂肪酸发生反应，这个过程会损害脂体的膜，最后导致细胞的死亡。长期脂肪肝会导致肝星状细胞产生纤维化组织，导致肝脏的纤维化，最后演变为肝硬化。

NASH只要是早期阶段都是可以逆转的，通过调节膳食的结构和加强锻炼以及控制血糖的药物。因为在美国总人口1/3患有轻度脂肪肝，医药治疗的市场非常大，而在这方面的药物又屈指可数，所以这几年来很多医药公司投入了大量的资金致力于研发针对NASH的药物。

当然这些药物也针对NASH的不同阶段，致病机理主要有几种药物。

吡格列酮 PPAR 激动剂

吡格列酮可以让胰岛素增敏作用，能抗胰岛素抵抗，让胰岛素代谢加速，加快脂体的代谢。但副作用也是明显的肾水肿，可能是病人吃的更多，造成超重，所以这也是用吡格列酮治疗NASH比较冷门的原因。

GLP-1 利拉鲁肽

作为GLP-1激动剂，利拉鲁肽也是治疗NASH的选项之一，他作用于肝脏，可以降低葡萄糖的生产，可以让胰岛素增敏，同时可以降低食欲，这也是这个新药会被用于减肥的原因，所以这个药十分fancy，但要用于治疗NASH还在临床初级阶段。

FXR 激动剂

FXR是一个受体，当这个受体被激活时，会提高胰岛素的敏感性，降低葡萄糖的产生，从而降低纤维化和脂体在肝脏内的堆积。

Cenicriviroc

这是一种治疗HIV的药物CCR2和CCR5受体的抑制剂，抑制CCR2可能具有抗炎作用，而抑制CCR5可以抑制星型肝细胞的活化和增殖，这样就可以防止肝脏的纤维化和炎症了。

药物我们就先介绍到这里，下面我们来聊聊具体的公司吧。最近丙肝炎药和抗HIV/AIDS医药Gilead，宣布自己的NASH Selonsertib疗法的三期临床结果要出来了。这种药是一种ASK1抑制剂，凋亡信号调节激酶1）抑制剂，通过调节氧化应激反应和细胞死亡，减弱急性缺血性肾损伤。具有潜在消炎，抗纤维化活性。